Nato probabilmente nel 1913 a Issaquena County, Mississippi (non c'è certezza sulla data di nascita né sul luogo esatto), dopo la morte precoce della madre, McKinley Morganfield è cresciuto dalla nonna nella Stovall Plantation. Quest'ultima lo chiama Muddy a causa della sua abitudine di giocare nelle acque sporche di un piccolo affluente del Mississippi. Impara a suonare la chitarra emulando i grandi chitarristi Delta blues, come Robert Johnson e Son House, e probabilmente prende anche qualche lezione da quest'ultimo.
Nel 1941 e ancora nel 1942, il musicologo Alan Lomax registra Muddy Waters per un progetto della Library of Congress che prevede di raccogliere le incisioni di alcuni bluesman del Mississippi. Dopo aver ricevuto due copie della registrazione inviategli dallo stesso Lomax, Muddy decide di tentare la carriera di musicista professionista.
Nel 1943 arriva a Chicago e intorno al 1945 è in possesso della sua prima archtop amplificabile tramite un pickup. Dopo aver registrato qualche pezzo come sideman per il produttore Mayo Williams, entra nel giro della Aristocrat grazie all'amico pianista Sunnyland Slim, che lo ingaggia per alcune registrazioni in duo. La Aristocrat, dopo poco tempo, diventa la famosa Chess, con cui Waters collabora per tutti gli anni '50.

Negli anni successivi inizia una serie di registrazioni importantissime per la storia del Chicago blues elettrico, collaborando con figure come Ernest "Big" Crawford, Leroy Foster, Johnny Jones e con i due musicisti del leggendario gruppo con cui Waters era solito suonare per i locali della città: Little Walter all'armonica e Jimmy Rogers alla chitarra con, in aggiunta, Elgin Evans alla batteria.
Muddy partecipa anche come sideman alle registrazioni di questi ultimi e di altri musicisti: lo troviamo, per esempio, alla chitarra sulla prima hit di Little Walter, "Juke".
Dal 1954 circa, con l'aiuto di Leonard Chess e Willie Dixon, contrabbassista e produttore di blues, registra pezzi sempre più particolari, allontanandosi in parte dallo stile più lento e tradizionale degli anni precedenti e sviluppando una tipologia di pezzi nuova (es. "I’m Your Hoochie Coochie Man") che lo porterà al successo discografico.
Dal 1960 circa si apre una nuova fase musicale per Muddy, che si circonderà di un numero maggiore di musicisti e suonerà sempre meno la chitarra, focalizzandosi sul suo ruolo di cantante. Muore nel 1983 nella sua casa in Illinois.

Ecco un pezzo registrato per la Aristocrat, con Sunnyland Slim.

Gypsy Woman 1948-49
Muddy Waters - Vocals, Guitar
Sunnyland Slim - Piano
Ernest ‘Big’ Crawford - Bass

Come secondo pezzo, una registrazione in duo con Little Walter. Muddy suona con lo slide in accordatura standard.

Country Boy 1951
Muddy Waters - Vocals, Guitar
Little Walter - Harp
Leonard Chess - Bass Drum

Ecco un pezzo della storica band di Muddy del '52. Da notare gli stili diversi di Waters, alla chitarra slide, e di Jimmy Rogers che fa da base.

Muddy Waters - Vocals, Guitar
Little Walter - Harp
Jimmy Rogers - Guitar
Elgin Evans - Drums